Наши внутренние войска: природные антибиотики
Прошлый пост я посвятил лейкотриенам - воспалительным братьям простаноидов. Начиная с первого поста о цитокинах и заканчивая прошлым постом, я описал кучу веществ, участвующих в иммунном ответе. Однако ни одно из них напрямую не уничтожает микроб. Все эти цитокины - лишь посредники в иммунной цепи, начало которой приковано к обнаружению возбудителя, а конец - к уничтожению. О веществах, которые помогают убить микроб, я сегодня и расскажу.
Как это было?
Трудно определить, когда же началась история с антимикробными веществами, но я начну с 1939 года.
Примерно в это время американский микробиолог Рене Жюль Дюбуа исследовал бактерии в почве. Он пытался ответить на вопрос, почему земля не является резервуаром инфекций, хоть там и хранятся остатки животных и продукты их жизнедеятельности. Конечно, почва не стерильна, но и назвать её рассадником всех инфекций на свете тоже нельзя. В конце концов, Дюбуа удалось выделить из бактерии Bacillus brevis, обитающей в почве, вещество грамицидин, которое убивало другие бактерии или подавляло их рост. На базе этой молекулы в 1942 году советские ученые синтезировали антибиотик “Грамицидин С”.
Bacillus brevis, из которого выделили природный антибиотик грамицидин
Но, возможно, историю следовало начать с 1963 года, когда американские исследователи выделили из нейтрофилов морской свинки вещества, которые оказывали антибактериальный эффект. Так как на английском “защита” будет defense, эти вещества назвали дефензинами.
А в 1981 году шведский микробиолог Ханс Боман смог выделить из куколки мотылька Павлиноглазки цикропии (Hyalophora cecropia) ещё одно интересное вещество. Оно губительно действовало на многие бактерии, но не повреждало клетки многоклеточного организма. По имени бабочки вещество назвали цекропин.
Павлиноглазка цекропия (картинку заимствовал здесь)
В дальнейшем интерес к изучению природных антибиотиков все возрастал, и в настоящий момент известно около 6000 различных антимикробных пептидов.
Эндогенные противомикробные пептиды
Таким собирательным названием определяют класс небольших белков, которые образуются у нас в организме и участвуют в уничтожении бактерий. Говоря проще, это природные антибиотики или АМП - антимикробные пептиды. Они относятся к врожденному иммунитету и являются древней системой защиты организма. Эти соединения обнаружены не только у животных, но и у растений.
Конечно же, мы не будем рассматривать сотни антибактериальных белков, обнаруженных у человека. Но про некоторые из них, наиболее важные, я расскажу.
Кателицидин - антимикробный пептид, который образуется, в основном, нейтрофилах и эпителиальных клетках. В природе существуют разные типы кателицидинов, но у человека есть только один - катионный белок LL-37. Он способен связываться с липополисахаридами бактерий и нарушать жизнедеятельность микроба.
Короткое отступление. Липополисахариды (ЛПС) - это большие молекулы, состоящие из сахаров и жиров. Они находятся на внешней оболочке грамотрицательных бактерий (хламидии, гонококки, спирохеты и др). ЛПС ещё называют эндотоксином, так как при попадании в кровь он вызывает тяжелые токсические реакции с чрезмерной активацией иммунитета (вплоть до септического шока).
Липополисахарид в клеточной стенке. ЛПС нужен бактерии для стабилизации мембраны.
Кателицидин связывается не только с ЛПС, но и другими частями мембраны бактериальной клетки. Кроме этого, кателицидин привлекает в очаг инвазии моноциты, нейтрофилы и Т-лимфоциты. Также он способен тормозить образование микробных биопленок и вызывать некроз опухолевых клеток.
Другим важным классом природных антибиотиков являются дефензины. Они бывают шести типов и вырабатываются разными клетками. Некоторые из них содержатся в гранулах нейтрофилов, другие вырабатываются эпителием кишечника, дыхательных путей и кожей. Диапазон эффектов очень широк, начиная от прямого антимикробного действия и заканчивая иммунорегулирующей функцией. Например, β-дефензины защищают от бактерий, вирусов и других врагов наши эпителиальные поверхности. Много разных β-дефензинов выделяется придатками яичка. Считается, что вместе с кателицидином они защищают сперму от микробного загрязнения во время оплодотворения.
Слева электронная фотография ворсинок тонкой кишки. Между ворсинками располагаются углубления - кишечные крипты. На дне крипт живут клетки Панета, которые выделяют α-дефензины и некоторые другие вещества (лизоцим, фосфолипаза А-2), подавляющие рост вредной микрофлоры.
Как они работают
Выделить единый механизм действия антимикробных пептидов (АМП) достаточно сложно, потому что каждая молекула действует по-своему. Но что-то общее у них есть.
Большинство АМП обладают катионной активностью, то есть имеют положительный заряд. А большинство бактерий имеют отрицательный заряд на поверхности оболочки. Положительные АМП “прилипают” к отрицательным бактериям и дальше реализуют свою разрушительную функцию.
Положительно заряженные АМП прикрепляются к отрицательно заряженной бактериальной стенке.
Далее АМП могут, например, образовать поры в бактериальной клетке, через которые “вытекут” внутренности бактерии. Особенность природных антибиотиков в том, что зачастую они взаимодействуют с микробом несколькими способами, поэтому микроорганизму тяжело выработать жизнеспособную мутацию, устойчивую сразу по всем фронтам.
Как используют в медицине
АМП активно изучаются медицинским сообществом с целью приручить эти непокорные молекулы для борьбы с инфекцией. Особенно возрастает такой интерес из-за увеличения устойчивых форм бактерий. Ряд проблем пока ограничивает широкое использование антибактериальных пептидов: короткое время жизни молекул, их неустойчивость в окружающей среде, токсичность и, самое главное, экономически невыгодное производство АМП в крупных масштабах (классические антибиотики дешевле). И всё же на основе некоторых АМП синтезированы антибиотики и противовирусные лекарства.
Список АМП, одобренный FDA (американское управление по санитарному надзору за качеством еды и лекарств). Таблицу взял отсюда
АМП применяются не только в медицине. Например, антимикробный пептид бактериального происхождения низин уже более 50 лет используется в пищевой промышленности. В составе продуктов можно встретить добавку Е-234 - это и есть низин. Он действует на патогенную флору, которая вызывает порчу продуктов. Его добавляют в некоторые мясные и молочные продукты.
Схематическая аннимация о том, как работают АМП